肌萎缩侧索硬化症（ALS）的特征是进行性运动神经元退化，患者通常在诊断后2到5年瘫痪和死亡。ALS中的神经退行性病变具有细胞类型特异性和年龄依赖性，主要影响特定亚型的运动神经元，典型发病年龄为55-75岁。
来自哥伦比亚大学的研究团队，在之前的研究中已经证明了，在运动神经元成熟过程中，约7000个基因表达以及约10万个染色质区域可及性发生变化，而新生运动神经元中开启或激活的基因，大多数是两个转录激活因子，ISL1和LHX3的直接靶基因。
在今天的《自然·神经科学》杂志上，研究团队发表了最新研究成果，通过重新表达胚胎运动神经元选择转录因子ISL1和LHX3，可以恢复年轻运动神经元的弹性，ALS小鼠再表达ISL1和LHX3可以减轻疾病相关关键表型。
研究人员利用腺相关病毒使小鼠运动神经元再表达ISL1和LHX3，基因表达和染色质可及性分析显示，ISL1和LHX3的再表达激活了小鼠胚胎期的靶基因，如CADPS2。
这种激活具有运动神经元特异性和亚型选择性，α和3型运动神经元受影响最大，各自有大量基因表达水平上调或下调，并且重叠基因很少。
分析显示，ISL1和LHX3在出生后重新表达，主要是作为转录激活因子，作用机制类似于其在胚胎期运动神经元发育中的功能，并且表现出运动神经元亚型选择性。
在ISL1和LHX3重新表达后发生上调的基因，大多在胚胎期或出生后早期高表达，主要涉及神经发育、突触生成和轴突形成；发生下调的基因则是在成熟期高表达。总体来说，运动神经元被“重置”到早期发育状态。
接下来，研究人员在ALS模型小鼠中评估了ISL1和LHX3再表达的影响。SQSTM1是泛素-蛋白酶体系统和自噬通路的关键组成部分，SQSTM1失调是ALS模型小鼠最早的组织学标志之一，其过表达会加速临床表型。
给小鼠注射带有ISL1和LHX3的病毒载体后，运动神经元中的SQSTM1圆体（SQSTM1 round bodies）显著下降，而伴随着SQSTM1圆体显著减少，病理性SOD1+细胞质聚集体数量减少，与未处理小鼠相比，SOD1+细胞质聚集体发生率降低了两倍以上。
ALS小鼠的运动表型也由此发生变化，低注射滴度下，雌性小鼠神经元退化相关症状——后肢颤抖的出现时间延迟，延迟时间为15天，雄性小鼠也有类似趋势，但是未达到显著性（中位延迟5天）；高滴度注射时，小鼠共表达ISL1和LHX3的细胞比例升高。
这项研究是开发针对修复受损神经元、抑制神经退行性疾病发作的高度靶向的重编程方法的第一步。研究将内源性运动神经元因子与运动神经元特异性表达系统相结合，实现了对最易受疾病影响的细胞的精准重编程。从功能上看，研究发现出生后早期重新表达ISL1和LHX3可以在ALS小鼠中预防关键的疾病病理和临床表型。
未来的研究可以进一步明确ISL1和LHX3各自靶向的基因，并进一步探索这种重编程方法在更晚期疾病阶段的疗效，以及其在其他类型神经元和神经退行性疾病中的应用潜力。