说起肠癌，我们常常指的是发生于大肠的结肠癌或直肠癌。
应该没人听说过小肠癌，或者小肠末端的回肠癌。要知道，回肠和结肠不仅解剖位置接近，而且还具有相似的组织结构和转录组特征。
那为什么回肠几乎不发生癌变，而结肠却易发生癌变呢？
近日，由哈尔滨医科大学郑桐森、郝大鹏和张学领衔的研究团队，在著名期刊Nature Cell Biology上发表一篇重要研究论文[1]。
他们首次发现，在回肠中特异性高度富集着一种抗肿瘤毒性超强，且能抵抗终末耗竭的T细胞亚型——CD160+CD8+T细胞；而结肠和肿瘤组织中这种T细胞亚型逐渐减少。给肠癌小鼠模型输注这种T细胞，能抑制肿瘤的生长，还能增效免疫检查点抑制剂的治疗效果，甚至能帮免疫检查点抑制剂克服耐药性。
基于上述发现，他们认为，CD160是CD8+T细胞功能的关键调节因子，而输注CD160+CD8+T细胞或是一种新型免疫治疗策略。
论文首页截图
为了找出回肠、结肠和结肠肿瘤的免疫差异，研究人员先绘制了三部分的免疫图谱。
基于上述数据，他们发现CD160在CD8+T细胞亚群中广泛表达，并表现出很强的组织特异性。简单来说，绝大部分CD160+T细胞在回肠里，而肿瘤组织中CD160+T细胞最少。在结合其他的数据，研究人员认为，CD160的表达可能受组织间局部环境的动态调控。
在比较回肠和结肠中的CD160+T细胞和CD160-T细胞之后，可以发现CD160+T细胞的细胞毒性有关的基因一致上调。这一发现也与之前研究报道的CD160+T细胞的细胞裂解作用一致。此外，还可以发现CD160与终末耗竭信号负相关。
随后，研究人员分析了CD160+CD8+T细胞的功能。他们发现，在激活后，CD160+CD8+T细胞的细胞毒性更高，说明它杀伤癌细胞的能力强；在经历慢性刺激之后，CD160+CD8+T细胞表现出终末耗竭表型的比例少，说明它抗终末耗竭的能力强。体外与癌细胞共培养的实验，证实了上述发现。
基于肿瘤小鼠模型的研究还发现，CD160+CD8+T细胞浸润肿瘤的能力更强，而且它还能在肿瘤微环境中逐渐获得肿瘤抗原特异性。
为了进一步证实CD160+CD8+T细胞在体内的抗肿瘤能力。研究人员构建了肠癌小鼠模型，并开展了过继细胞治疗实验。实验结果显示，与接受PBS的小鼠相比，接受CD160+CD8+T细胞的小鼠的肿瘤数量和大小显著减小；而接受CD160-CD8+T细胞的小鼠则没有表现出任何效果。
不过，对于免疫原性较差的肿瘤模型而言，注射CD160+CD8+T细胞虽然能浸润肿瘤，但却不能抑制肿瘤的生长。这说明，CD160+CD8+T细胞的抗肿瘤作用取决于肿瘤免疫原性。
值得注意的是，研究人员还发现，敲除CD160的编码基因之后，CD8+T细胞的细胞毒性会被削弱，响应PD-1抑制剂的祖细胞耗竭T细胞减少，肠癌进展加速。这说明，CD160+CD8+T细胞有改善PD-1抑制剂疗效的潜力。
后续的研究发现，PD-1抑制剂联合输注CD160+CD8+T细胞，不仅能让PD-1抑制剂治疗MSI-H肠癌更有效，甚至能克服MSI-H肠癌对PD-1抑制剂的耐药问题。
在研究的最后，研究人员探索了背后的潜在分子机制，他们发现，CD160可以直接与PI3K的调节亚基p85α相互作用，激活AKT/NF-κB通路，从而促进FcεR1γ（传导免疫受体的激活信号）和4-1BB（共刺激分子，促进T细胞活化与增殖）表达，最终增强CD8+T细胞抗肿瘤活性。
总的来说，哈尔滨医科大学从肠道肿瘤的一个常见现象出发，发现了一种有强大抗肿瘤活性和抗终末耗竭能力的T细胞亚型，为癌症免疫治疗提供了新的思路。据报道，这个团队目前已经发起了一项前瞻性临床研究，以探索CD160+CD8+T细胞联合PD-1抑制剂治疗肠癌的安全性与初步疗效。
期待研究团队的后续成果。
参考文献：
[1].Zheng T, Ding C, Lai S, et al. CD160 dictates anti-PD-1 immunotherapy resistance by regulating CD8+T cell exhaustion in colorectal cancer. Nat Cell Biol. Published online September 9, 2025. doi:10.1038/s41556-025-01753-3
[2].https://hmucancerhospital.hrbmu.edu.cn/info/1032/23088.htm